日本肺高血圧・肺循環学会(JPCPHS)

●中岡 良和（国立循環器病研究センター研究所血管生理学部）

肺高血圧症病態における炎症性シグナルの役割

肺高血圧症病態における炎症性シグナルの役割～基礎研究～

　われわれは低酸素（Hx）性肺高血圧症（HPH）マウスで抗interleukin-6（IL-6）受容体抗体tocilizumab（TCZ）のマウス版MR16-1の効果を検討し（図1）、MR16-1がHPH病態を抑制することを見出した（Proc Natl Acad Sci USA 2015;112:E2677-86）。HPHでのIL-6下流シグナルを解析すると、Hx負荷にて肺動脈内皮で誘導されるIL-6は肺でTh17細胞を増加させ、Th17細胞由来のIL-21が肺のマクロファージをM2マクロファージに極性化してHPH病態を促進していた。肺移植レシピエント肺でIL-21とM2マーカーFizz1の発現亢進が見られ、ヒトPHでもIL-6/Th17/IL-21シグナルは重要であることを報告した（図2：Proc Natl Acad Sci USA 2015;112:E2677-86）。

　最重症のPHモデルはSugen5416（Su）/Hxラットで、叢状病変などの重症病理像を呈する（Circulation. 2010;121:2747-54）。Su/Hxモデルが重症PHを呈すのは、SuのVEGFR2阻害作用と低酸素(Hx)負荷の組み合わせで肺動脈内皮に過剰な負荷がかかり、アポトーシス耐性細胞が選択されて過剰増殖が誘導され、肺小動脈狭窄・閉塞が生じるためとされていた（Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2012;302:L977-91）。

　われわれはSu/Hxラット肺の遺伝子発現解析で上位にCyp1a1やAhrrを見出し、転写因子Aryl hydrocarbon receptor（AHR：ダイオキシン受容体）の標的遺伝子であることに気づいた。AHRは①毒物の解毒に関わるCYP1A1等の転写誘導、②Th17/Treg制御に関わる、VEGFR2阻害活性のないAHRアゴニストFICZをSDラットに投与してHx負荷3週間と正酸素負荷を順次行うFICZ/Hxモデルで、叢状病変を伴う重症病態が誘導された。一方、AHRアゴニスト活性のないVEGFR2阻害薬投与とHx負荷を組み合わせた負荷ではPAHは誘導されなかった。以上より、ラットのPAH重症化にVEGFR2阻害は関係しないことが分かった。また上記2つの重症PAHモデルにAHR欠損ラットは抵抗性を示した。以上より、Su/Hxモデル病態形成にAHRは必須であることが明らかになった（図3）（Proc Natl Acad Sci USA 2021;118:e 2023899118）

　青黛は潰瘍性大腸炎（UC）に有効で治験が進行中であったが（Gastroenterology. 2018;154:935-947.）、青黛を服用するUC患者にPAH発症が報告された（Eur Heart J. 2016;37:1992.）。青黛にはAHRアゴニストのindirubin等が含まれる為、我々はラットに青黛混餌飼料を投与してHxと正酸素を順次負荷した。青黛のPAH増強効果が野生型で見られたが、AHRKOでは見られず、AHRは青黛誘発性PAHでも重要であった（図3）。

　また、PAH患者では健常者に比べて血清AHRアゴニスト活性が有意に上昇し、AHR活性は重症度に相関し、AHR活性の高い群は低い群に比べて死亡・肺移植・入院の発生率が高く、AHR活性は予後と相関した。以上より、AHRはヒトのPAH重症化にも重要であることが明らかとなった（図3：Proc Natl Acad Sci USA 2021;118:e 2023899118）。

高安動脈炎に対するIL-6阻害療法の開発～臨床研究～

　高安動脈炎（TAK）は若年女性に多い血管炎で、大動脈と主要分枝の炎症から狭窄・閉塞や拡張・瘤を来す。TAK患者の一部で肺動脈病変によるPHが見られ、PH臨床分類の4群に分類される。治療はステロイド（GC）が第1選択だが、GC単剤では減量過程で再燃が約7割に見られ、GC減量を再燃なく進める治療法が必要であった（Circ J. 2020;84:299-359.）。

　われわれは2008～12年にGC抵抗性TAK4症例にtocilizumab（TCZ）によるIL-6阻害療法のパイロット試験を進め、全症例でGC減量が著明に進み、画像上の肥厚退縮が2症例で見られたことを報告した（Int Heart J 2013;54:405-11、Int J Cardiol. 2015;187:319-21.）。以上を踏まえ、GC治療抵抗性TAK症例でのTCZ皮下注製剤による第3相二重盲検の治験（TAKT試験）が2014年に開始された。TAK再発症例にGC増量で寛解を誘導し、TCZ群とプラセボ群に割り付けてGC強制低下での再発迄の期間を比較すると、TCZはプラセボに比べて二重盲検期間での無再発率を59%減少させた（Ann Rheum Dis 2018;77:348-354）。非盲検期間を含めたTCZ投与96週間で、半数の患者が登録時の半量（0.1mg/kg/day）以下にGC減量が進み、健康関連QOLでの改善も見られた（Rheumatology (Oxford). 2020;59:2427-2434.）。以上より、日本では2017年にTCZはTAKで保険適応となり、「血管炎症候群の診療ガイドライン」でGC抵抗性症例にTCZは最上位で推奨されている（Circ J. 2020;84:299-359.）。TAKT試験の画像検査結果を事後解析し、壁肥厚の新規病変出現に注目することでTCZ治療中の再発を早期検出出来ることを最近報告した（Rheumatology (Oxford). 2021 Sep 16: keab684.）。また中岡は「難治性血管炎の医療水準・患者QOL向上に資する厚労省研究班」の大型血管炎臨床分科会長を務め政策医療にも貢献している（Mod Rheumatol. 2021 Nov 27:roab081.13-15、Circ J. 2020;84:1786-1796.、Arthritis Res Ther. 2020;22:72.）。

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